2017年底，“中中”和“華華”兩個(gè)可愛(ài)的小猴子降臨人世，標(biāo)志著中國(guó)率先開(kāi)啟了以體細(xì)胞克隆猴作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的新時(shí)代。這是繼2016年建立食蟹猴自閉癥模型后，中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心再一次取得非人靈長(zhǎng)類模型領(lǐng)域的重要原創(chuàng)成果。
還是在2016年，該卓越創(chuàng)新中心成功繪制了更精確的人腦功能分區(qū)圖譜，即人類腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜，為實(shí)現(xiàn)腦科學(xué)和腦疾病研究的源頭創(chuàng)新提供了重要基礎(chǔ)。
如今，上述成果共同入選“中科院40年40項(xiàng)標(biāo)志性重大科技成果”，躋身“面向世界科技前沿”的15項(xiàng)成果之列。
非人靈長(zhǎng)類模型領(lǐng)跑全球
“這些成果入選，是因?yàn)樗鼈冏C明中國(guó)科學(xué)家在生命科學(xué)一些領(lǐng)域中，是能站在世界前列的。”中科院院士、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心主任蒲慕明對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“世界上很多國(guó)家、很多研究機(jī)構(gòu)都曾試圖完成這些工作。令他們意外的是，中國(guó)學(xué)者率先做了出來(lái)。”
2016年，仇子龍和孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在世界上首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型——食蟹猴模型，構(gòu)建了非人靈長(zhǎng)類自閉癥行為學(xué)分析范式，為觀察自閉癥的神經(jīng)科學(xué)機(jī)理研究提供了一扇重要窗口，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預(yù)方法奠定了重要基礎(chǔ)。
但這種方式獲得的模型還不能算真正意義上的動(dòng)物模型，真正的模型需要基因背景一致。在這種需求下，“中中”和“華華”應(yīng)運(yùn)而生。
在它們之前，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的體細(xì)胞克隆是個(gè)世界性難題。美國(guó)、德國(guó)、日本、新加坡和韓國(guó)等多家科研機(jī)構(gòu)不斷探索和嘗試，但始終未能成功。
“一個(gè)主要的限制因素，是供體細(xì)胞核在受體卵母細(xì)胞中的不完全重編程，導(dǎo)致胚胎發(fā)育率低。”中科院神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)主任孫強(qiáng)說(shuō)，“另外，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎的操作技術(shù)不完善，這些都影響了實(shí)驗(yàn)的成功。”
在孫強(qiáng)的帶領(lǐng)下，研究團(tuán)隊(duì)攻破多項(xiàng)技術(shù)難關(guān)，不僅獲得了世界上首個(gè)體細(xì)胞克隆猴，也開(kāi)啟了一個(gè)嶄新的時(shí)代。
為人類腦疾病研究開(kāi)辟新路
與其他哺乳動(dòng)物類群相比，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的克隆和基因改造有著極其重要的科學(xué)意義。
小鼠、大鼠等最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在身體結(jié)構(gòu)和生理生化上與人類的差異還是比較明顯。尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的差異，遠(yuǎn)大于其他系統(tǒng)。人類很多疾病，特別是腦疾病，之所以一直沒(méi)有很好的治療方法，一個(gè)重要原因就是用小鼠做疾病模型并不合適。
“因此，我們迫切需要用非人靈長(zhǎng)動(dòng)物創(chuàng)建更多疾病模型，同時(shí)用克隆或其他手段快速建立種群，讓這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在疾病研究領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。”食蟹猴自閉癥模型研究者、中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員仇子龍對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。
蒲慕明解釋，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需要使用遺傳背景相同的動(dòng)物。在小鼠等常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，人們通過(guò)多代近親繁殖得到了許多穩(wěn)定遺傳的品系。但對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物顯然不能那么做。另外，從科研倫理的角度考慮，也必須降低實(shí)驗(yàn)用靈長(zhǎng)類動(dòng)物的數(shù)量。
“而體細(xì)胞克隆技術(shù)，恰恰可以在較短時(shí)間里產(chǎn)生一批遺傳背景一致的個(gè)體，從而大大降低了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的消耗量，這個(gè)意義非常重大。”蒲慕明說(shuō)。
展望未來(lái)，孫強(qiáng)表示：“后面要做的事情還有很多。比如提高克隆猴技術(shù)本身的效率，以及利用克隆技術(shù)實(shí)現(xiàn)模型猴的構(gòu)建等。”
實(shí)現(xiàn)人類腦圖譜百年突破
經(jīng)過(guò)6年的努力，中科院自動(dòng)化所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心蔣田仔團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)外其它團(tuán)隊(duì)，成功繪制出全新的人類腦圖譜：包括246個(gè)精細(xì)腦區(qū)亞區(qū)，以及腦區(qū)亞區(qū)間的多模態(tài)連接模式。
在此之前，學(xué)界最常用的腦圖譜還是100多年前，德國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Brodmann在單個(gè)人的尸體組織標(biāo)本上利用細(xì)胞構(gòu)筑繪制的腦圖譜。而蔣田仔等人的這項(xiàng)成果，不僅比傳統(tǒng)的Brodmann圖譜精細(xì)4~5倍，具有客觀精準(zhǔn)的邊界定位，更重要的是，它還是首個(gè)宏觀尺度上的活體全腦連接圖譜�？梢哉f(shuō)，他們打破了延續(xù)100多年的傳統(tǒng)腦圖譜繪制思想，引入了全新的思想和方法。
蔣田仔表示，為了讓這項(xiàng)技術(shù)更好地進(jìn)入臨床應(yīng)用，人類腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜未來(lái)將向以下三個(gè)方向重點(diǎn)發(fā)展：基于更精細(xì)的圖譜尋找不同神經(jīng)精神疾病的早期診斷、預(yù)后判斷、療效評(píng)價(jià)等方面的生物標(biāo)記；在不同尺度上驗(yàn)證圖譜中不同區(qū)域在情緒、記憶等人類認(rèn)知行為中的功能環(huán)路，建立腦功能圖譜；用語(yǔ)言、認(rèn)知等相關(guān)方面的圖譜來(lái)指導(dǎo)在類腦研究中建立新的計(jì)算模型。
據(jù)蔣田仔介紹，上述3項(xiàng)入選研究都是在中科院B類戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)“腦功能聯(lián)結(jié)圖譜與類腦智能研究”的支持下完成的。
2012年這一先導(dǎo)專項(xiàng)啟動(dòng)以來(lái)，在Nature、Science、Cell等權(quán)威期刊發(fā)表論文，代表性成果入選“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”“中國(guó)科學(xué)十大科技進(jìn)展新聞”“中國(guó)十大醫(yī)學(xué)進(jìn)展”和“中國(guó)科學(xué)院‘十二五’標(biāo)志性重大進(jìn)展”。
“腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心是中科院最大、最復(fù)雜的卓越中心，包含了34個(gè)共建單位。除了各個(gè)研究所外，還包括大學(xué)、醫(yī)院和企業(yè)單位。”蒲慕明說(shuō)，“我們正努力把100多個(gè)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合在一起，組成有效率的團(tuán)隊(duì)，期待未來(lái)做出更多更好的成果。”
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