7月19日凌晨，最新一期《科學(xué)》以研究長文的形式在線發(fā)表了中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤課題組的論文。

據(jù)論文報(bào)道，課題組發(fā)現(xiàn)了機(jī)體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體，被稱為hnRNP-A2B1的該受體分子，能夠在細(xì)胞核內(nèi)特異性地識別病毒DNA，隨后激活天然免疫信號通路和誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，啟動天然免疫應(yīng)答反應(yīng)以清除DNA病毒的感染。該工作開辟了天然免疫與炎癥研究領(lǐng)域的新方向。

突破“禁區(qū)”

免疫，是一種重要生理功能，機(jī)體依靠這種功能識別“自己”和“非己”，破壞和排斥入侵的病毒等病原物質(zhì)，維持自身穩(wěn)定。經(jīng)過多年探索，科學(xué)家們在識別外源病原體DNA的分子機(jī)制及其抗病毒免疫研究上取得長足進(jìn)展。

目前發(fā)現(xiàn)的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體都存在于細(xì)胞質(zhì)中。例如，2013年，《科學(xué)》報(bào)道了華人科學(xué)家陳志堅(jiān)團(tuán)隊(duì)的重大發(fā)現(xiàn)—— 一種被稱為cGAS的蛋白能夠識別細(xì)胞質(zhì)里的病毒DNA。

不過，絕大多數(shù)DNA病毒感染宿主細(xì)胞后會進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)釋放病毒基因組DNA并在核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。細(xì)胞核具有致密有序的結(jié)構(gòu)，一直被視為“免疫禁區(qū)”。細(xì)胞核內(nèi)是否存在天然免疫識別分子、對于進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的病原體DNA如何識別，長期致力于免疫學(xué)前沿研究的曹雪濤及團(tuán)隊(duì)被“免疫禁區(qū)”的這兩個科學(xué)問題深深吸引。

“想去看看DNA病毒感染宿主細(xì)胞后細(xì)胞核里到底發(fā)生了什么。”提及開展這項(xiàng)研究的初衷，曹雪濤坦陳。

“大海撈針”

為了篩選能夠識別病毒DNA的細(xì)胞核內(nèi)天然免疫受體，曹雪濤帶領(lǐng)博士后王蕾、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室講師溫明岳啟動了這項(xiàng)“大海撈針”式的研究。

研究人員同時(shí)采用了兩種方法：一種是利用生物素標(biāo)記的病毒基因組DNA，從細(xì)胞核提取物中沉淀出DNA結(jié)合蛋白并進(jìn)行質(zhì)譜鑒定；另一種則是通過二維電泳聯(lián)合質(zhì)譜檢測，尋找出DNA病毒感染后從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)的具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。

“這兩種方法的目的都是獲得目標(biāo)蛋白分子。”曹雪濤介紹，兩種方法分別獲得了上百個分子，交叉對比后，篩選出23個候選分子。

隨后，他們通過一系列體內(nèi)外的功能篩選，最終鑒定出1個目標(biāo)分子，即異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A2B1（hnRNP-A2B1）。這便是科學(xué)家們要尋找的能夠識別病毒DNA的核內(nèi)DNA天然免疫識別受體。

“老”蛋白發(fā)揮新作用

曹雪濤告訴《中國科學(xué)報(bào)》，事實(shí)上，hnRNPA2B1是一個“老”蛋白，“它的常規(guī)功能是和RNA結(jié)合”。

接下來，研究人員對這個“老”蛋白的新作用開展了深入研究。研究人員介紹，hnRNPA2B1在DNA病毒感染后發(fā)生二聚化并發(fā)生第226位精氨酸（Arg226）位點(diǎn)的去甲基化，之后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)中與STING等相互作用形成復(fù)合體，激活TBK1-IRF3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而啟動干擾素等基因表達(dá)。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠放大和增強(qiáng)細(xì)胞質(zhì)中天然免疫分子信號通路，誘導(dǎo)更多干擾素產(chǎn)生，有效觸發(fā)天然免疫反應(yīng)。

“這項(xiàng)研究深化了人們對天然免疫調(diào)控的認(rèn)識，也為抗病毒治療與炎癥防治提供了潛在藥物研發(fā)新靶標(biāo)。”曹雪濤表示。

他還透露，該論文原本按《科學(xué)》“快訊”類文章投稿，后被編輯部轉(zhuǎn)為分量更重的“長文”類文章接收。

近年來，曹雪濤團(tuán)隊(duì)在天然免疫與炎癥疾病、腫瘤免疫治療和免疫逃逸兩個方向開展系統(tǒng)性研究。最近6年來，該團(tuán)隊(duì)已在頂級期刊《科學(xué)》《自然》《細(xì)胞》共發(fā)表11篇論文。