11月8日，合成酵母基因組計(jì)劃（Sc2.0）的研究人員在《細(xì)胞》和《細(xì)胞基因組學(xué)》上發(fā)表了3篇研究，表示制造出了一種基因組中超過50%的DNA序列均是人工合成的釀酒酵母菌株。標(biāo)準(zhǔn)釀酒酵母的遺傳信息存儲在16條染色體上，而新菌株的6.5條染色體都是在實(shí)驗(yàn)室中編輯合成的，此外還有1條染色體是由經(jīng)過編輯的DNA片段拼接而來。

含有7.5條合成染色體的酵母細(xì)胞能夠正常分裂成兩個(gè)細(xì)胞。圖片來源： Cell/Zhao et al.

雖然科學(xué)家已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)完全合成一些病毒和細(xì)菌的基因組，但是它們都有簡單的遺傳結(jié)構(gòu)。例如，大腸桿菌只有一條染色體，而且細(xì)菌是原核生物，這意味著它們是單細(xì)胞，沒有復(fù)雜的細(xì)胞核來容納染色體。如果Sc2.0能夠?qū)崿F(xiàn)其目標(biāo)，那么他們的工程酵母將是第一個(gè)擁有完全合成基因組的真核生物。

Sc2.0團(tuán)隊(duì)的研究人員來自亞洲、歐洲、北美和大洋洲實(shí)驗(yàn)室，他們希望操縱合成的釀酒酵母，以便有一天可以生產(chǎn)藥物和燃料，而不是啤酒。該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、紐約大學(xué)合成生物學(xué)家Jef Boeke表示，通過在不干擾其生存的情況下調(diào)整生物體，對酵母生物學(xué)也有了很多認(rèn)識。

美國馬薩諸塞州非營利性公司Cultivarium首席科學(xué)官Nili Ostrov認(rèn)為，Sc2.0正在推動生物工程領(lǐng)域所能達(dá)到的極限。從歷史上看，基因工程師一直專注于修改生物體中的單個(gè)基因，而現(xiàn)在，生物學(xué)家可以看到當(dāng)重新設(shè)計(jì)整個(gè)染色體時(shí)會發(fā)生什么。“這讓你可以問一些以前不能問的問題。”Ostrov說。

Sc2.0的主要目標(biāo)之一是消除酵母基因組中潛在的不穩(wěn)定來源。其中一個(gè)來源是大量的重復(fù)DNA，它們不編碼任何東西，但可以通過自然過程相互重組，導(dǎo)致基因組發(fā)生重大結(jié)構(gòu)變化。合成生物學(xué)家想要完全控制工程酵母，因此，Sc2.0團(tuán)隊(duì)用計(jì)算機(jī)程序梳理了釀酒酵母的基因組，找到高度重復(fù)的區(qū)域并刪除了它們。

研究人員為減少不穩(wěn)定性所做的另一項(xiàng)改變是從染色體中去除編碼tRNAs的所有DNA片段，并將它們重新安置到完全合成的新染色體中。tRNAs對細(xì)胞的功能至關(guān)重要，但為它們編碼的DNA序列是不穩(wěn)定的。因此，將它們轉(zhuǎn)移到新染色體中，以獲得更大的穩(wěn)定性，這是研究人員更好地控制合成酵母菌的一種方法，也是探索生物學(xué)極限的一種方法。

為了將7.5條合成染色體整合到一個(gè)細(xì)胞中，研究團(tuán)隊(duì)制作了酵母菌株，每個(gè)菌株都含有一條編輯過的染色體，以及其他15條自然版本的染色體。然后，他們培育了兩種菌株，并選擇了含有兩種不同編輯過的染色體的后代。之后，這些菌株被培育加入另一條編輯過的染色體，以此類推。

即使染色體發(fā)生了巨大的變化，但最終擁有7.5條染色體的細(xì)胞存活了下來并且可以復(fù)制。

Boeke指出，雖然制造細(xì)胞的過程很耗時(shí)，但真正放慢速度的是調(diào)試。首先，研究人員必須測試每個(gè)含有新合成染色體的酵母細(xì)胞是否有活力，這意味著它可以存活并正常運(yùn)作，然后根據(jù)需要通過調(diào)整遺傳密碼來解決出現(xiàn)的問題。當(dāng)兩個(gè)或更多的合成染色體位于同一細(xì)胞中時(shí)，這可能導(dǎo)致必須修復(fù)的新錯(cuò)誤，因此隨著過程的進(jìn)行，調(diào)試問題會變得更加復(fù)雜。

Boeke說，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在努力用完全合成的染色體取代剩余的天然染色體，每次添加一條新染色體，就需要調(diào)試越來越復(fù)雜的系統(tǒng)，這意味著需要許多工作都要重新來過。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.025

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.015

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100438