近日，國際期刊美國《公共科學(xué)圖書館—生物學(xué)》（PLOS Biology）在線發(fā)表了最新研究成果。該成果揭示了RNA甲基化m6A閱讀器YTHDF2在細(xì)胞周期中的作用，并闡明細(xì)胞周期通過影響YTHDF2蛋白穩(wěn)定性形成前饋調(diào)控回路的分子機制，為通過靶向干預(yù)m6A通路抑制癌細(xì)胞增殖提供新的策略。
論文共同第一作者、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員費啟立介紹，真核生物轉(zhuǎn)錄組RNA甲基化修飾m6A對基因的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控起著重要的作用。YTH結(jié)構(gòu)域蛋白家族能夠特異識別轉(zhuǎn)錄組m6A修飾，并通過與其他蛋白相互作用調(diào)控RNA的穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)翻譯等重要生物學(xué)過程。其中，YTH家族成員YTHDF2已經(jīng)被證明通過招募不同的RNA酶促進轉(zhuǎn)錄本的降解。之前一些研究暗示，m6A修飾可能參與細(xì)胞周期調(diào)控，但是其內(nèi)在機制未被揭示。
該項研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞周期中，時期特異的轉(zhuǎn)錄本在動態(tài)變化的同時伴隨著m6A修飾水平的變化，并且YTHDF2能夠促進細(xì)胞周期特異的轉(zhuǎn)錄本的降解。此外，YTHDF2敲除細(xì)胞系顯示出有絲分裂的推遲，暗示了其具有促進有絲分裂的作用。決定有絲分裂起始的關(guān)鍵激酶WEE1與CDK1通過磷酸化作用相互抑制活性，它們之間的平衡對細(xì)胞進入有絲分裂起到?jīng)Q定性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，有絲分裂抑制因子WEE1轉(zhuǎn)錄本含有m6A修飾，YTHDF2能夠在RNA水平促進WEE1的降解，從而抑制WEE1的蛋白過度積累，保持CDK1活性。
研究還發(fā)現(xiàn)了YTHDF2蛋白本身受到細(xì)胞周期的調(diào)控。當(dāng)CDK1活性被小分子抑制劑抑制時，YTHDF2蛋白能夠被快速降解。因此，CDK1-YTHDF2-WEE1三者組成了前饋回路，調(diào)控細(xì)胞進入有絲分裂的時機。通過一系列對多種小分子抑制劑和siRNA的篩選實驗，研究者找到了調(diào)控YTHDF2蛋白降解的E3泛素化降解通路，發(fā)現(xiàn)CUL1/CUL4A、DDB1、SKP2等組成E3泛素連接酶復(fù)合體介導(dǎo)YTHDF2降解。
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