近日，北京大學(xué)張澤民研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍課題組等多位科學(xué)家，在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境及靶向髓系免疫細(xì)胞治療機(jī)理方面取得重大突破進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表4月17日發(fā)表于《細(xì)胞》雜志。
此項(xiàng)工作建立了結(jié)合腫瘤患者及小鼠模型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來(lái)研究腫瘤免疫治療的范例，可為人們研究其他疾病以及開發(fā)新的治療方案提供思路。
近年來(lái)，單細(xì)胞技術(shù)為解析腫瘤微環(huán)境多樣性提供了有力的武器，但在闡釋腫瘤免疫療法的機(jī)制方面，相關(guān)的研究還很匱乏。
張澤民團(tuán)隊(duì)與合作者應(yīng)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌患者的腫瘤微環(huán)境，特別是浸潤(rùn)髓系細(xì)胞類群首次進(jìn)行了系統(tǒng)性的刻畫，分析了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的類群特征、譜系發(fā)育及其與T細(xì)胞和其他細(xì)胞間相互作用關(guān)系。
基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型進(jìn)行靶向巨噬細(xì)胞的anti-CSF1R抑制劑和靶向樹突狀細(xì)胞的anti-CD40激動(dòng)劑的治療，并對(duì)相應(yīng)的小鼠腫瘤浸潤(rùn)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜進(jìn)行深度挖掘，揭示了這兩種靶向髓系細(xì)胞的免疫治療策略潛在的作用機(jī)理。
“腫瘤微環(huán)境是免疫治療的‘戰(zhàn)場(chǎng)’，情況錯(cuò)綜復(fù)雜，細(xì)胞類型多，細(xì)胞間相互作用以及動(dòng)態(tài)調(diào)控關(guān)系不甚清晰。對(duì)這個(gè)‘戰(zhàn)場(chǎng)’了解不透徹，很難制定合理的作戰(zhàn)方案。”張澤民告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者。
目前，腫瘤免疫治療的瓶頸是對(duì)影響“戰(zhàn)場(chǎng)”中的具體細(xì)胞的角色認(rèn)知欠缺，導(dǎo)致預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療以及與其他治療方案聯(lián)合的療效充滿挑戰(zhàn)。而對(duì)復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境的深度解析，相當(dāng)于給這個(gè)復(fù)雜的“戰(zhàn)場(chǎng)”繪制了一個(gè)有指導(dǎo)價(jià)值的GPS地圖，這樣才能有足夠的科學(xué)指導(dǎo)，減少隨機(jī)試錯(cuò)，從而更有效地找到合理化的治療方案。
近年來(lái)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞水平研究陸續(xù)找到了一些鮮有研究、或只有模糊認(rèn)識(shí)的細(xì)胞亞型，這些細(xì)胞在腫瘤內(nèi)部特異性地存在。有些類型雖然數(shù)量很少卻有重要功能，起到了四兩撥千金的調(diào)控作用。這些發(fā)現(xiàn)可以成為腫瘤免疫中的“靶細(xì)胞”。鑒定多種靶細(xì)胞后，我們更有可能發(fā)現(xiàn)和合理設(shè)計(jì)一系列的新型聯(lián)合治療。
據(jù)了解，該工作對(duì)此前團(tuán)隊(duì)針對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的研究，有很好的延續(xù)性和前瞻性。此前研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌病人中會(huì)特異性地富集一群CD4陽(yáng)性I型T細(xì)胞，認(rèn)為可能是該類型患者免疫治療響應(yīng)更好的原因之一。而對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定的病人的治療響應(yīng)仍缺乏認(rèn)識(shí)。
在此項(xiàng)結(jié)合人鼠單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的工作中，團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)靶向樹突狀細(xì)胞的治療策略可以顯著地提高此類細(xì)胞的水平，為微衛(wèi)星穩(wěn)定病人的臨床治療策略提供一定的指導(dǎo)。而靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的藥物機(jī)制的研究，將有助于后續(xù)靶點(diǎn)的挖掘及新的治療策略的開發(fā)。
相關(guān)論文信息： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048
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