中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）楊輝研究組、四川大學郭帆研究組和中科院上海營養(yǎng)與健康研究所隸屬的計算生物學研究所李亦學研究組合作，通過全轉錄組RNA測序首次發(fā)現(xiàn)，包括BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等在內的DNA編輯工具單堿基編輯技術存在大量的RNA脫靶，并且ABE7.10還會導致大量的癌基因和抑癌基因突變，具有較強的致癌風險。研究人員通過點突變的方式對3種單堿基編輯工具進行突變優(yōu)化，使其完全消除RNA脫靶的活性，首次獲得3種更高精度的單堿基編輯工具，為單堿基編輯技術進入臨床治療提供了重要的基礎。6月11日，相關成果在線發(fā)表于《自然》雜志。
單堿基編輯是一種高精度基因編輯技術，因其能實現(xiàn)高精度的目標打靶，因而成為罕見病基因治療的熱門工具之一，對于基因突變導致的遺傳疾病的治療具有重大意義。
今年3月，楊輝團隊在《科學》上報道了單堿基編輯技術BE3存在全基因組范圍內的脫靶，引起廣泛關注。此前的研究對于基因編輯工具的脫靶檢測都瞄準在DNA水平，此次楊輝團隊將DNA編輯工具脫靶的檢測范圍擴展到RNA水平，首次證明常用的3種單堿基編輯技術均存在大量的RNA脫靶。通過精巧的實驗設計，研究人員證明RNA脫靶主要是由于融合在Cas9上的脫氨酶導致；同時發(fā)現(xiàn)被寄予厚望的ABE7.10存在大量的RNA脫靶，并高頻率地發(fā)生在癌基因和抑癌基因上。
為獲得更加精準的單堿基編輯工具，研究人員對單堿基編輯的胞嘧啶脫氨酶和腺嘌呤脫氨酶分別進行了突變優(yōu)化，最終獲得能完全消除RNA脫靶并維持DNA編輯活性的高精度單堿基編輯工具。此外，他們開發(fā)的ABE（F148A）突變體還能夠縮小編輯窗口，實現(xiàn)更加精準的DNA編輯。
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