上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病研究所與南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)合作研究發(fā)現(xiàn)易感基因，與多種自身免疫疾病相關(guān)，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及原發(fā)性干燥綜合征等自身免疫疾病的治療干預(yù)找到了新靶點(diǎn)。相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)雜志《自然遺傳》（Nature Genetics）。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及原發(fā)性干燥綜合征，都是復(fù)雜的自身免疫疾病，病因與發(fā)病機(jī)制尚未明確。系統(tǒng)性紅斑狼瘡死亡率高，是世界公認(rèn)的難治病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，會(huì)造成肢體殘疾，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，對(duì)家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。原發(fā)性干燥綜合征，是一種常見病，因癥狀不被重視，易被漏診或誤診。這些自身免疫性疾病，目前尚無根治的手段，主要利用激素和免疫抑制劑或者生物制劑等控制和緩解病情惡化，早期診斷和早期治療對(duì)改善預(yù)后有積極意義。

從基因?qū)用骈_展自身免疫疾病的機(jī)制研究，進(jìn)而尋找到進(jìn)行干預(yù)的有效靶點(diǎn)，這是近年來中外風(fēng)濕免疫專家所關(guān)注的研究焦點(diǎn)。我們知道人類基因組中存在大量的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP），其中一些位點(diǎn)只是遺傳標(biāo)簽，對(duì)表型沒有貢獻(xiàn)，也就是說不是功能性位點(diǎn)。在疾病遺傳學(xué)研究中，只有發(fā)現(xiàn)了功能性的疾病易感位點(diǎn)和易感基因，并闡述了其中的分子機(jī)制，才能為疾病的干預(yù)治療提供有效靶點(diǎn)。作為國(guó)內(nèi)最早建立、在風(fēng)濕病及自身免疫病領(lǐng)域?qū)嵙π酆�、享譽(yù)海內(nèi)外的仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病臨床診治及研究中心，曾聯(lián)合中科院上海生命科學(xué)院健康科學(xué)研究所、北大人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)、南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)、美國(guó)UCLA大學(xué)、俄克拉荷馬醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)等多個(gè)研究單位，利用免疫芯片發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）顯著性相關(guān)易感位點(diǎn)rs73366469，由于該位點(diǎn)位于基因組非編碼區(qū)域，基因表達(dá)相關(guān)性分析提示這個(gè)位點(diǎn)不是功能性位點(diǎn)。但是，由于該位點(diǎn)處于重復(fù)性多拷貝的復(fù)雜基因區(qū)域附近，無法使用高通量二代測(cè)序技術(shù)（NGS）找到于這個(gè)位點(diǎn)連鎖的功能性致病位點(diǎn)，因而，研究人員始終無法鎖定可以進(jìn)行干預(yù)的致病位點(diǎn)，更無從研究致病位點(diǎn)的功能改變機(jī)制。

據(jù)悉，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病研究所研究團(tuán)隊(duì)與美國(guó)南卡羅來納大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年通力合作，利用特異性長(zhǎng)片段基因擴(kuò)增測(cè)序的方法在該復(fù)雜基因區(qū)域終于發(fā)現(xiàn)了功能性遺傳易感位點(diǎn)rs201802880，該位點(diǎn)位于NCF1的編碼區(qū)。NCF1是NAPDH氧化酶（NOX2）復(fù)合物的一個(gè)亞基，該易感位點(diǎn)的突變型會(huì)造成NCF1蛋白的氨基酸改變，導(dǎo)致NAPDH氧化酶活性氧產(chǎn)量減少，從而參與疾病發(fā)生發(fā)展。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)還與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性干燥綜合征病人的遺傳易感性相關(guān)。

仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病研究所所長(zhǎng)沈南教授認(rèn)為，這項(xiàng)研究在研究方法上，運(yùn)用一代測(cè)序的方法發(fā)現(xiàn)功能性致病位點(diǎn)，彌補(bǔ)了二代測(cè)序技術(shù)的漏洞，為今后發(fā)現(xiàn)多基因復(fù)雜遺傳性疾病的功能性致病位點(diǎn)提供了新的思路；此項(xiàng)研究更重要的價(jià)值在于找到了多種自身免疫病的關(guān)鍵疾病基因，為多種自身免疫性疾病的干預(yù)治療提供了新的靶標(biāo)。在臨床方面，臨床治療中可以篩選和應(yīng)用能夠增加氧化酶活性氧產(chǎn)生量的新藥，或者嘗試應(yīng)用具有增加氧化酶活性氧產(chǎn)生量功能的老藥來特異性的干預(yù)治療疾病。

據(jù)介紹，該項(xiàng)研究論文通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病科沈南教授以及美國(guó)南卡羅來納大學(xué)Betty Tsao教授、趙健博士，第一作者為美國(guó)南卡羅來納大學(xué)的趙健博士及仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病研究所馬健陽。