當長鏈的核糖核酸（RNA）“變身”成環(huán)形RNA后，這些“重塑外形”的RNA是否連“內涵”也發(fā)生了脫胎換骨的變化？中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組首次發(fā)現(xiàn)這群擁有獨特結構的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細胞受病毒感染時環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”從而釋放PKR參與抗病毒免疫，揭示病人體內環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關。
4月25日，相關研究成果發(fā)表于國際權威學術期刊《細胞》。
近年來，隨著科學技術的發(fā)展，隱身于細胞中數(shù)以萬計的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經被科學家反復深度剖析論證與人類生命活動密切相關的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。
陳玲玲研究組近期在研究環(huán)形RNA的二級結構過程中發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結構的環(huán)形RNA內部并不簡單，傾向于形成16-26個堿基對的莖環(huán)結構。它們獨特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識別并結合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內因PKR過度激活引起的免疫反應。而細胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復自由身，這一類酶在細胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細胞的抗病毒免疫過程。
研究人員通過檢測自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人體內數(shù)據發(fā)現(xiàn)， RNase L處于“弱激活狀態(tài)”，環(huán)形RNA數(shù)量很低， PKR及其下游免疫信號通路則在體內過度激活。研究人員通過使用技術手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細胞內數(shù)量增多，可以觀察到過度激活PKR及其下游免疫信號通路被顯著“控制”。研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細胞受到“害蟲”——病毒感染時，“天使”環(huán)形RNA會被大規(guī)模“清除”從而釋放抗病毒“衛(wèi)士”PKR參與抗病毒免疫反應；而在抗病毒“衛(wèi)士”PKR過度激活的自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內，環(huán)形RNA含量顯著降低，無法作為天然免疫系統(tǒng)調控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。
該論文的首要通訊作者陳玲玲告訴《中國科學報》，這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級結構特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族可以通過形成雙鏈莖環(huán)結構發(fā)揮免疫調控的新功能。它們的“緩慢生成”、“快速降解”以及“形成莖環(huán)結構”的特性使得它們在調控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。
這項研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的代謝和功能研究奠定基礎，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。
據悉，生化與細胞所博士后劉楚霄、博士研究生李響和中國科學院-馬普學會計算生物學伙伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，中國科學院-馬普學會計算生物學伙伴研究所楊力研究員和上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院沈南研究員為共同通訊作者。該項工作得到生化與細胞所周兆才研究員、分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺的大力支持，并得到來自中科院、科技部和基金委的經費支持。
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