中新網(wǎng)成都2月19日電 (記者 賀劭清)記者19日從四川大學(xué)獲悉，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合中科院昆明動物研究所，于當(dāng)日在《Science》上在線發(fā)表題為“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究論文。首次公開報道新冠Mpro抑制劑在SARS-CoV-2感染小鼠模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
據(jù)了解，SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)在新冠病毒復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用，同時其具有不同于人體蛋白酶的特異切割位點(diǎn)，因而被認(rèn)為是開發(fā)抗新冠病毒藥物的理想靶標(biāo)。該研究工作首先通過理性藥物設(shè)計(rationaldrugdesign)、并合成了32個包含雙環(huán)脯氨酸片段的全新結(jié)構(gòu)小分子化合物，這些化合物在體外均可有效抑制SARS-CoV-2Mpro活性(IC50：7.6-748.5nM)。
研究團(tuán)隊(duì)選擇了一個酶抑制活性最高的代表性分子MI-23，通過解析其與Mpro復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了抑制劑與Mpro的相互作用模式，很好地解釋了這些化合物具有高活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這種相互作用模式也與團(tuán)隊(duì)最初的分子設(shè)計思想一致。
經(jīng)過對這一系列化合物的體外細(xì)胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性等評價，研究團(tuán)隊(duì)最終選擇了兩個高活性、并具有良好藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性的小分子化合物(MI-09、MI-30)開展體內(nèi)抗病毒活性測試。在SARS-CoV-2感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，口服或腹腔注射MI-09或MI-30可顯著降低肺部病毒載量和肺部病理損傷。
該研究工作報道了一系列高活性的全新結(jié)構(gòu)新冠病毒Mpro小分子抑制劑，并從分子、細(xì)胞和動物三個層面詳細(xì)闡述了這些抑制劑的作用機(jī)理和抗病毒效果，從藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性等方面證實(shí)該系列化合物具有開發(fā)成抗SARS-CoV-2病毒藥物的潛力。
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