肥胖能對T細胞產(chǎn)生令人驚奇的影響。 圖片來源：DENNIS KUNKEL MICROSCOPY
肥胖是僅次于吸煙的二號致癌危險因素。但癌癥醫(yī)生注意到一些令人吃驚的事情：和其他患者相比，超重病人有時對利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的強效藥物的反應更好。如今，追蹤肥胖對癌癥復雜效應的研究人員找到了一種可能的解釋：肥胖令免疫系統(tǒng)變弱并且讓藥物靶向的相同分子變得強大，以促進腫瘤生長。
美國加州大學戴維斯分校癌癥免疫學家William Murphy和該校腫瘤學家Arta Monjazeb主導了這項研究，并在日前出版的《自然—醫(yī)學》雜志上報告了最新發(fā)現(xiàn)。Murphy認為，該發(fā)現(xiàn)或指明了讓藥物在所有癌癥患者中更加有效的方法。
被稱為檢查點抑制劑的藥物通過阻止PD-1的激活發(fā)揮作用。PD-1是位于被稱為T細胞的免疫“哨兵”表面的蛋白質。身體會自然觸發(fā)PD-1，以抑制免疫反應，但腫瘤也能刺激PD-1保護自己。消除這種分子“制動器”使得T細胞得以攻擊癌癥細胞。PD-1抑制劑可使無法治愈的腫瘤在黑素瘤、肺癌和其他癌癥患者體內消失。
但僅有少量患者對這種藥物有反應。今年年初，一項發(fā)表于《柳葉刀—腫瘤學》的研究證實，產(chǎn)生反應者包括那些超重的人。得克薩斯州休斯敦市安德森癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)，在服用PD-1抑制劑的330名晚期黑素瘤患者中，平均而言，男性和超重患者存活的時間更長。他們能生存近27個月，而擁有正常身體質量指數(shù)（BMI）的患者僅能生存14個月。
如今，Murphy團隊在實驗室中證實了這一臨床觀察，并且闡明了可能的原因。在證實腫瘤在肥胖小鼠中生長得更快后，該團隊研究了超重小鼠、猴子和人類體內的T細胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞便是免疫學家所謂的“疲憊”細胞。它們擴散得很慢，并且停止產(chǎn)生刺激其他免疫系統(tǒng)“助手”的分泌性蛋白。它們還表現(xiàn)出多于正常水平的PD-1，意味著癌癥細胞能更加簡單地抑制它們并且毫無阻攔地生長。
Murphy團隊發(fā)現(xiàn)，由脂肪細胞產(chǎn)生的激素——瘦素是導致PD-1過量的一個因素。超重的動物和人類會產(chǎn)生高水平的瘦素，而瘦素會向大腦發(fā)送它們已經(jīng)吃得夠多的信號。但瘦素也會影響免疫系統(tǒng)。研究人員懷疑，其觸發(fā)了T細胞上PD-1的信號通路。
PD-1過量還擁有一種詭異的好處：在超重小鼠中，它使T細胞對PD-1抑制劑產(chǎn)生異常反應。一旦藥物釋放了這種“制動器”，T細胞會迅速恢復行動。得到超重動物組織中富含的葡萄糖和其他物質的滋養(yǎng)，使它們在抑制腫瘤方面表得更好。（宗華）
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