人物小傳

王計(jì)秋，1981年出生，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員、博導(dǎo)，瑞金醫(yī)院國(guó)家代謝疾病臨床研究中心肥胖課題組組長(zhǎng)，師從中國(guó)工程院院士寧光教授，致力于肥胖病基礎(chǔ)與臨床研究，參與創(chuàng)建了國(guó)際首個(gè)大型青少年極端肥胖隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)多個(gè)全新致病基因，研究成果發(fā)表于《自然·細(xì)胞生物學(xué)》《自然·醫(yī)學(xué)》《科學(xué)·進(jìn)展》《糖尿病》等著名期刊，榮獲國(guó)家優(yōu)青、教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者、上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等稱號(hào)，獲國(guó)內(nèi)外授權(quán)專利7項(xiàng)。

到今年9月，王計(jì)秋正好40歲。就職于上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科的他，個(gè)人履歷堪稱完美。自2010年從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲博士研究生（內(nèi)科學(xué)）畢業(yè)后，他在瑞金醫(yī)院10年里3次“破格”：2016年破格晉升副研究員、2017年破格為博士生導(dǎo)師、2020年破格晉升研究員。在今年剛揭曉的第18屆銀蛇獎(jiǎng)中，他更是斬獲一等獎(jiǎng)。

很少人知道，這名一路“開掛”的青年醫(yī)生，從醫(yī)之初起，就與“焦慮”正面相逢。“2005年，我到瑞金醫(yī)院碩博連讀，有長(zhǎng)達(dá)六七年時(shí)間里沒(méi)有一篇論文。我很感謝寧老師的一路指導(dǎo)、包容與信任。”王計(jì)秋的導(dǎo)師，正是如今的中國(guó)工程院院士、瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)寧光。這份“相信”，讓王計(jì)秋十多年來(lái)“死磕”一件事——肥胖病因?qū)W研究。

“死磕”肥胖，發(fā)現(xiàn)米色脂肪的開關(guān)基因

采訪王計(jì)秋，繞不開兩個(gè)字——脂肪。

在他記憶里，這個(gè)片段至今難忘。2009年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期刊登3篇重磅論文：在成年人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了另外一種脂肪——米色脂肪。簡(jiǎn)言之，這種脂肪與白色脂肪（即俗稱的“肥肉”）不同，并非為了儲(chǔ)存油脂，相反，米色脂肪可以大量地消耗油脂，通過(guò)產(chǎn)熱的方式消耗能量。當(dāng)時(shí)，整個(gè)學(xué)科領(lǐng)域都為之沸騰，認(rèn)為找到了減肥的全新方向。不過(guò)，調(diào)控米色脂肪的基因“開關(guān)”并不清楚。

而在這個(gè)方向，王計(jì)秋已有探索。他在肥胖患者身上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新基因——LGR4的激活型突變，這些患者由此會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的肥胖、早期胰島素抵抗等。

為闡明發(fā)病機(jī)制，他建立了基因敲除動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因缺失后，小鼠出現(xiàn)了明顯的白色脂肪米色化（即白色脂肪變成米色脂肪），隨之能量消耗明顯增加，從而抵抗了高脂飲食誘發(fā)的肥胖，實(shí)現(xiàn)了減肥效果。

巧的是，比王計(jì)秋研究團(tuán)隊(duì)稍早，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》雜志發(fā)表了一項(xiàng)冰島20萬(wàn)人深度測(cè)序的工作，發(fā)現(xiàn)了多名LGR4基因失活突變的個(gè)體，呈現(xiàn)出與缺陷小鼠模型類似的體重減輕表型。并且，在《自然》發(fā)表的這項(xiàng)科研工作中，大幅引用了王計(jì)秋的另一項(xiàng)關(guān)于LGR4的前期工作。

“科學(xué)發(fā)現(xiàn)的賽道上，全球各研究小組你追我趕，上演生死時(shí)速，卻又相互提示、相互驗(yàn)證，促進(jìn)科學(xué)發(fā)展。”寧光院士既感慨又興奮，要知道，LGR4作為一個(gè)膜受體，未來(lái)完全有潛力成為一個(gè)全新的減肥藥物靶點(diǎn)。

在此后10余年的臨床與科研工作中，王計(jì)秋沿著這條路不懈探索，功夫不負(fù)有心人，先后發(fā)現(xiàn)了打開LGR4這個(gè)受體的上游鑰匙基因、下游效應(yīng)基因、結(jié)合降解基因……這些基因均參與了白色脂肪米色化的調(diào)控。更重要的是，王計(jì)秋帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了攜帶對(duì)應(yīng)基因突變的肥胖患者，明確了他們的病因。

16年的堅(jiān)持，從跟隨導(dǎo)師前行，到自己作為導(dǎo)師帶領(lǐng)學(xué)生前行，他逐漸繪制了一條清晰而明確的肥胖致病軸線。這些工作系統(tǒng)而深入，深深推動(dòng)著肥胖病因?qū)W的發(fā)展。

尋找“小胖墩”，創(chuàng)建國(guó)際最大青少年肥胖隊(duì)列

談及肥胖尤其是青少年肥胖對(duì)健康的重大危害，如今幾乎是常識(shí)，婦孺皆知。但在本世紀(jì)初，肥胖還不是中國(guó)人面臨的主要健康問(wèn)題。2005年，從中國(guó)醫(yī)科大學(xué)英文臨床醫(yī)學(xué)系本科畢業(yè)、被免試直推到上海交大醫(yī)學(xué)院攻讀研究生學(xué)位（碩博連讀）的王計(jì)秋到瑞金醫(yī)院報(bào)到，導(dǎo)師寧光便交給他一個(gè)頗具挑戰(zhàn)性的課題：“肥胖將來(lái)必定會(huì)成為中國(guó)主要代謝性疾病的元兇，一定要未雨綢繆，把肥胖病因搞清楚！”

王計(jì)秋與LGR4的緣分，也由此開始。他與洪潔醫(yī)生一起合作，在瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科王衛(wèi)慶教授的帶領(lǐng)下，籌建并命名了后來(lái)在國(guó)際上頗有影響力的“中國(guó)青少年肥胖隊(duì)列（GOCY）”。

怎么找到“小胖墩”？破題開始了，王計(jì)秋堅(jiān)持嚴(yán)苛的入組標(biāo)準(zhǔn)：身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>30千克/平方米、且年齡小于30歲。要知道，這些人在普通人群中的比例不足千分之一，屬罕見(jiàn)極端病例，太難找了。

找到一個(gè)，就研究一個(gè)！王計(jì)秋帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將GOCY隊(duì)列從最初的患者血液樣本保存、樣本庫(kù)建立，到后來(lái)籌建全球最大“人體代謝艙”群，測(cè)定人體的米色脂肪活性與基礎(chǔ)代謝率，一個(gè)具有深度精細(xì)表型信息的肥胖代謝平臺(tái)建起。

就這樣，一個(gè)個(gè)零星孤立的“小胖墩”病例，被王計(jì)秋劃出亞組分群：原發(fā)性肥胖、綜合征性肥胖、繼發(fā)性肥胖……他又對(duì)原發(fā)性肥胖進(jìn)行了更精細(xì)的遺傳分型。

16年如一日，如今GOCY隊(duì)列已納入3500余例患者，成為國(guó)際上最大的青少年肥胖隊(duì)列。在此基礎(chǔ)上，王計(jì)秋帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作，鑒定出一系列全新的肥胖致病基因突變，闖出一條“罕見(jiàn)病例—人源化小鼠模型—分子機(jī)制”的轉(zhuǎn)化研究新模式。目前該團(tuán)隊(duì)已完成重度肥胖患者致病基因圖譜的鑒定工作，相關(guān)研究發(fā)表在即。這意味著，他可以回答一個(gè)又一個(gè)患者在門診追問(wèn)的問(wèn)題——“我為什么這么胖？”

科研的本質(zhì)是探索，探索的本質(zhì)是敢闖“無(wú)人區(qū)”

不滿足于現(xiàn)狀，王計(jì)秋與同事們眼下還在堅(jiān)持不懈地尋找可促進(jìn)白色脂肪米色化的藥物。他與同事合作，已在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)了一種傳統(tǒng)中藥單體——小檗堿（即黃連素）能明顯促進(jìn)白色脂肪米色化，不僅在小鼠上，還能在減肥患者身上發(fā)揮減肥效果。此外，他科研道路的起點(diǎn)——LGR4的藥物篩選也初露曙光。

“從病人中來(lái)，最終回到病人中去。”王計(jì)秋始終堅(jiān)持學(xué)術(shù)要為患者服務(wù)，解決臨床上最突出的問(wèn)題。這些工作好比一個(gè)個(gè)“無(wú)人區(qū)”，這條路上沒(méi)有路標(biāo)。

“每一項(xiàng)科研工作啟動(dòng)都是一次探索，你并不會(huì)確切知道哪條路走得通。如同在黑夜中摸黑前行，必然會(huì)經(jīng)歷迷茫、沮喪，甚至恐慌。但如果每個(gè)人都走著現(xiàn)成的路，何來(lái)發(fā)現(xiàn)未知、何來(lái)科學(xué)進(jìn)步？”說(shuō)起這些，王計(jì)秋的眼里閃著光。

在導(dǎo)師寧光眼里，王計(jì)秋“是一個(gè)打破砂鍋問(wèn)到底的人”，而從事科學(xué)研究，恰恰需要這種精神。“他圍繞一個(gè)基因、一條通路、一個(gè)疾病不斷深入，成就了自身，還培養(yǎng)自己的學(xué)生、團(tuán)隊(duì)。相信他會(huì)有更多成果，成為這個(gè)領(lǐng)域的佼佼者。”寧光院士對(duì)學(xué)生是嚴(yán)格的，更是充滿期待的。

王計(jì)秋的課題組，成員30人，平均年齡30歲。這支富有活力的隊(duì)伍正在把心中的目標(biāo)變得越來(lái)越清晰：努力成為全球肥胖代謝研究的頂級(jí)科研臨床中心。